לואיג´י מוצא עצמו במלון רדוף רוחות שמחזיק אותו ואת חבריו בשבי. התפקיד שלנו זה להוביל את לואיג´י קומה אחר קומה ובדרך לפתור חידות, להילחם ברוחות, לחמוק ממלכודות ולנצח כל אתגר. המצב העלילתי של המשחק תומך בשני שחקנים, ואפשר לשחק עד 8 שחקנים במצב מולטיפלייר מיוחד שנותן לנו לבצע משימות ולצבור נקודות נגד השעון.
לואיג´י יוצא לחופשת החלומות עם מריו וחברים כשהוא מקבל הזמנה ללון במלון יוקרתי. אך למרבה המזל, החלום הופך לסיוט שהמלך "בו!" חושף את התוכנית הזדונית שלו- לתפוס את מריו וחבריו. בעזרתו של הפרופסור E.Gadd, לואיג´י הגיבור הקצת פחדן שלנו צריך לעבור קומה אחר קומה במלון המפחיד במסע להציל את חבריו.