ברוכים הבאים לרחובות ניו יורק, שם שולטת הפיצה הטובה ביותר כמו גם את הכאוס של המוטאנטים האנושיים. זה תלוי באחים הצבים להחזיר את השלום ב-Teenage Mutant Ninja Turtles: Mutants Unleashed! מוטאנטים חדשים (או כפי שהצבים קוראים להם, Mewbies) היטיבו להתקבל על ידי האזרחים. אבל כל זה השתנה כשכמה מוטאנטים החלו לזרוע הרס. מהביוב ועד גורדי השחקים, אף פינה אינה בטוחה מהבלגן הנוטף בכל העיר. תאגיד TCRI אחראי על כל זה. כעת, על הארבעה חסרי הפחד לשחרר את כישורי הנינג'ה הייחודיים שלהם ולעצור את הטירוף לפני שמערכת היחסים בין בני האדם למוטנטים שעבדו עבורה תרד לטמיון. השתמשו באדרנלין שזורם בעורקיכם, הצילו את העיר וגייסו את עזרתם של אפריל וספלינטר. בין אם אתם מאסטר נינג'יטסו מנוסים או נינג'ות באימונים, תוכלו לעבור את משחק המכות החדש ומלא האקשן הזה במשחק יחיד או במצב שיתוף פעולה מקומי. עלילת המשחק מתרחשת ביקום Mutant Mayhem, והיא מלאה באקשן, הומור ונוסטלגיה.