הצטרפו לשני הספיידרמנים פיטר פארקר ומיילס מוראלס בהרפתקה חדשה וחגיגית הכוללת אתגרים חדשים, מהלכים חדשים והכי חשוב - דמויות ונבלים אהובים מהייקום הענף והמרשים של איש העכביש! המשחק מתרחש כ-10 חודשים בדיוק לאחר עלילות המשחק הקודם בסדרה, Spider-Man: Miles Morales, תקופה בה מיילס כבר ביסס את עצמו כאיש העכביש שהוא רוצה להיות.